Musehjernen kan gi svar

– Medisinene som brukes i dag ble utviklet på 50- og 60-tallet og virker ganske bra. Men de har store bivirkninger. Hvis man forstår mer av sykdomsmekanismene, kan man lage medisiner som er mer tilpasset den enkelte og som har mindre bivirkninger, sier professor Marianne Fyhn ved Institutt for molekylær biovitenskap ved Universitetet i Oslo. I et team med fysikere, matematikere, leger og dataingeniører, jobber hun med data­modeller som beskriver prosesser i hjernen. Fyhn har flere forskningsområder.  Hun var den som oppdaget nervecellene som danner rutenett i hjernen, i forskergruppen til nobelprisvinnerne Edvard og May Britt Moser. Nå bruker hun mye tid på skreddersydde dyreforsøk på mus for å forstå mer av hva som forårsaker schizofreni og bipolare lidelser.

I mus kan hun klippe ut eller sette inn litt av en gen­sekvens, målrettet til enkelte hjernecelletyper eller et område i hjernen med den såkalte Crispr-metoden. 

– Så kan vi måle nervesignalet samtidig som vi måler atferden, sier Fyhn. I laboratoriet viser hun fram mus som er med i smertefrie forsøk. De bruker mye tid for å tilvenne dyrene mennesker slik at de har det bra. Stressede dyr vil ikke løse oppgaver og forskerne får da ikke resultatene de er ute etter.

Data pluss forsøk

Hvilke gener som utsettes for manipulering, bestemmes av en datamodell som beskriver komplekse prosesser i hjernen, blant annet ved hjelp av prøver fra mer enn 100 000 schizofrenipasienter over hele verden. 

– Her kan vi se at mennesker med schizofreni eller
bipolare lidelser har nærmere 200 genvarianter som er annerledes enn hos normalbefolkningen. Genene er viktige for at maskineriet i hjernecellene skal virke ordentlig. Utfordringen med psykiske lidelser, er at det er mange gener involvert. Det er ikke ett gen som har en stor feil, men det er kanskje mange gener med små feil. Så er det en spesiell kombinasjon som kan relateres til enkelte symptomer. Du får ikke nødvendigvis sykdommen om du har kombinasjonen, men du kan være mer sårbar for å utvikle den. Sammen med miljøfaktorer kan genene være utløsende. Du kan nok også utvikle sykdom uten miljø­faktorene, sier Marianne Fyhn. Kompleksiteten gjør at datamodellene er svært nyttige i kombinasjon med dyreforsøk og EEG på personer med psykiske lidelser.

– EEG er et hjelpemiddel for leger til å sette diagnoser, ved at de måler hjernebølger. Problemet er at man har visst lite om hva man egentlig måler. Ved hjelp av datamodeller kan vi bedre forstå hva vi måler. Når vi forstår bedre, kan vi tolke målingene fra pasienter på en bedre måte. Hvis de ikke oppfører seg normalt, må vi prøve å forstå hvorfor de ikke gjør det. Vi ser at hjerne­aktiviteten er forskjellig fra normalbefolkningen. Og hvis vi gjør liknende endringer i musene våre, så ser vi hvordan det ser ut i et enklere og mer kontrollert system, sier Fyhn.

Skvetterefleks

Det er ikke mulig å gjøre en mus schizofren. Men visse basale funksjoner som pasientene viser, kan man studere i dyr. En mekanisme forskerne ser hos pasientene, er en såkalt forringet før-impuls dempning.

– Hvis jeg lager skarp lyd, vil du skvette. Hvis du får et lite forvarsel, vil du ikke skvette like mye. Men pasientene vil skvette like mye selv om de får for­varsel. Betyr det at den dempende aktiviteten ikke er så sterk, eller at cellene lettere lar seg trigge? Da kan vi gå til den matematiske modellen og se hvordan hjerne­cellene blir mer følsomme for lyd. Vi har funnet at noen kombinasjoner av genvariantene hos schizo­frenipasienter fører til dette. Til slutt kan vi gå til musen eller sebrafisken, og gjøre de samme mani­pulasjonene på den. Alle dyr har skvetterefleksen, så det kan man studere. Målingene fra dyr, kan godt sammenliknes med pasientene i den oppgaven.

– Har sammenlikningen med mus og datamodeller begynt å gi mening?

– Ja, delvis. Det er et langt lerret å bleke. Men vi tror det vil komme større gjennombrudd i løpet av få år. For nå har vi fått tilgang på masse data fra mus, som gir styrke til modellene. Når det gjelder person­tilpasset medisin, så kan de store internasjonale genkartleggingsstudiene bidra til bedre å finne frem til undergrupper av de ulike lidelsene som i sin tur kan peke mot mer målrettede behandlinger. Schizofreni og bipolare lidelser er uhyre komplekse lidelser. Men jeg er sikker på at denne nye måten å angripe det på er riktig, for å prøve å forstå det. Vi får ikke svar i morgen, men vi må gjøre det likevel, sier Marianne Fyhn. •